Pentoksyfilina w terapii nowotworowej – nowe możliwości leczenia

Czy repozycjonowanie PTX otwiera nowe perspektywy w onkologii?

Badanie przeglądowe przeprowadzone przez zespół badaczy skupiło się na ocenie potencjału przeciwnowotworowego pentoksyfiliny (PTX), leku pierwotnie stosowanego w chorobach naczyniowych obwodowych. Przegląd systematyczny obejmował publikacje z lat 2003-2023, wykorzystując bazę danych MEDLINE/PubMed w poszukiwaniu dowodów na skuteczność PTX w terapii nowotworowej.

PTX to syntetyczna pochodna alkaloidów purynowych (metyloksantyn), opisana w 1965 roku i stosowana od prawie 50 lat w celach medycznych. Jest to zatwierdzony przez FDA niekonkurencyjny inhibitor fosfodiesterazy o działaniu fibrynolitycznym, który modyfikuje lepkość krwi i poprawia krążenie. Pierwsze badania nad potencjalnym zastosowaniem PTX w leczeniu nowotworów sięgają lat 70., kiedy to H. Gastpar wykazał, że PTX zmniejsza częstość zatorowości płucnej u myszy poprzez hamowanie “lepkości” komórek nowotworowych oraz zmniejsza przerzuty u myszy inokulowanych komórkami guza Wilmsa i neuroblastomy.

Jakie są kluczowe właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo PTX?

Farmakokinetyka PTX charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym (>95%), jednak lek jest szybko metabolizowany w wątrobie, wykazując okres półtrwania 1-2 godzin. Biodostępność doustna wynosi około 20-30%, a lek nie wiąże się znacząco z białkami osocza. U ludzi PTX jest metabolizowany do co najmniej siedmiu metabolitów, w tym trzech farmakologicznie aktywnych: metabolitu-1 (lizofylina), który powstaje w wyniku redukcji w erytrocytach i wątrobie (CYP1A2), metabolitu-4 oraz metabolitu-5, który ma działanie hemoreologiczne. Wydalanie PTX następuje prawie całkowicie przez nerki bez leku macierzystego, z niewielką ilością (4%) w kale.

Przeciwwskazaniami do stosowania PTX są niedawne krwawienie mózgowe i siatkówkowe. PTX jest stosunkowo bezpieczny i tani, z niewieloma działaniami niepożądanymi, które obejmują niestrawność, nudności, wymioty, zawroty głowy, bóle głowy i dławicę piersiową.

Czy PTX celuje w kluczowe szlaki sygnalizacyjne nowotworu?

Na poziomie komórkowym PTX wywiera wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe. Reguluje uwalnianie cytokin prozapalnych takich jak IL-1β, IL-6 i IL-8 oraz hamuje czynnik martwicy nowotworów alfa (TNFα). Wykazuje również silne właściwości przeciwutleniające. PTX może modyfikować ekspresję białek w sposób zależny od dawki. W komórkach białaczki myszy (linia komórkowa RAW 264.7) eksponowanych na 10 μg/ml lub 300 μg/ml, PTX indukuje różnorodne zmiany w ekspresji białek.

PTX moduluje liczne szlaki sygnałowe zaangażowane w patofizjologię nowotworów, takie jak WNT/β-katenina oraz szlaki metaloproteinaz macierzy (MMP), które są kluczowymi mediatorami inwazji nowotworowej. Wykazał również znaczące właściwości przeciwnowotworowe poprzez zmianę żywotności komórek i progresji cyklu komórkowego.

W niektórych typach nowotworów, takich jak rak piersi, wysokie poziomy fosforylacji czynnika transkrypcyjnego p65 (znanego również jako RELA), członka rodziny jądrowego czynnika kappa wzmacniacza lekkiego łańcucha aktywowanych komórek B (NF-κβ), są powiązane ze złym rokowaniem pacjenta. Szlak NF-κB reguluje niezliczoną liczbę kluczowych genów regulatorowych, które są niezbędne dla proliferacji komórek nowotworowych, inwazji i angiogenezy. Szlak ten zwiększa również ekspresję genów związanych z opornością wielolekową i jest uważany za zwiastun oporności na indukcję apoptozy przez chemioterapię. W komórkach nowotworowych szlak NF-κβ jest wysoce aktywny i związany z unikaniem przez nowotwór i opornością. Niestety, NF-κβ jest aktywowany jako komórkowy mechanizm obronny przeciwko uszkodzeniom wywołanym przez chemioterapię. Dlatego połączenie konwencjonalnych leków przeciwnowotworowych z inhibitorami NF-κβ, takimi jak PTX, stanowi obiecującą strategię w terapii nowotworowej.

Jedną z najbardziej obiecujących właściwości PTX jest indukcja apoptozy, która stanowi podstawę klinicznej terapii przeciwnowotworowej. Apoptoza to śmierć komórkowa katalizowana przez aktywność proteolityczną efektorowych kaspaz, takich jak kaspaza -3, -6 i -7. PTX jest zaangażowany zarówno w wewnętrzną, jak i zewnętrzną ścieżkę apoptozy.

W końcowej wspólnej ścieżce wewnętrznej apoptozy, śmierć komórki obejmuje permeabilizację zewnętrznej błony mitochondrialnej, utratę potencjału błony mitochondrialnej i uwolnienie cytochromu C z mitochondriów. W większości komórek ssaków uwolnienie cytochromu C do cytoplazmy jest uważane za punkt bez odwrotu w zaangażowaniu komórki w śmierć. W tym kontekście zespół badawczy stwierdził, że PTX nie tylko indukuje apoptozę, ale również powoduje utratę potencjału błony mitochondrialnej i uwalnianie cytochromu C w ludzkiej białaczce monocytowej (U937) i komórkach siatkówczaka (Y79), a to uwalnianie zwiększa się, gdy terapia PTX jest połączona z inhibitorem proteasomu MG-132 lub karboplatyną. PTX również uwrażliwia te komórki białaczkowe na apoptozę indukowaną alkoholem perillowym. Zgodnie z tymi wynikami, indukowana przez PTX utrata potencjału błony mitochondrialnej i uwalnianie cytochromu C występują również w komórkach chłoniaka skórnego T (HuT-78). Należy zauważyć, że PTX indukuje również uwalnianie cytochromu C w ludzkich komórkach czerniaka (A375), gdzie dodanie wewnątrzkomórkowego chelatu wapnia (BAPTA-AM) wzmacnia uwalnianie cytochromu C indukowane przez PTX.

W wewnętrznej apoptozie, po uwolnieniu cytochromu C z mitochondriów, tworzy się apoptosom z APAF1 i aktywowana jest inicjatorowa kaspaza 9, a następnie efektorowa kaspaza 3. Po aktywacji kaspazy efektorowe katalizują proteolityczne rozszczepienie tysięcy białek, szczególnie aktywacja kaspazy 3 charakteryzuje się rozszczepieniem poli-ADP-rybozy polimerazy. W komórkach chłoniaka skórnego T (linie komórkowe HuT-78 i MyLa), PTX w połączeniu z ludzkim rekombinowanym TRAIL zwiększa poziom APAF-1. W tym kontekście zespół badawczy zidentyfikował, że PTX indukuje aktywację kaspazy-3 i -9 nie tylko w komórkach białaczki i siatkówczaka, ale także w komórkach raka szyjki macicy (HeLa i SiHa), prostaty (PC3 i DU-145) i siatkówczaka (Y79); efekt ten występuje również w komórkach czerniaka (A375), raka piersi (MDA-MB-231) i raka wątrobowokomórkowego (HepG2). W komórkach czerniaka (A375 i MeWo) indukowana przez PTX aktywacja kaspaz -3 i -9 jest wzmacniana, gdy wapń wewnątrzkomórkowy jest chelatowany. Dowody te sugerują, że przynajmniej w wymienionych liniach komórkowych, apoptoza indukowana przez PTX jest zależna od kaspaz.

PTX również wpływa na ekspresję białek z rodziny BCL-2, zwiększając ekspresję proapoptotycznych białek BAX, BAK, PUMA i NOXA, jednocześnie zmniejszając ekspresję antyapoptotycznych białek Bcl-XL, Bcl-2 i Mcl-1. W komórkach chłoniaka skórnego T (HuT-78 i MyLa) PTX obniża ekspresję antyapoptotycznych białek c-FLIP, cIAP-1 i -2, natomiast PTX w połączeniu z ludzkim rekombinowanym TRAIL obniża również ekspresję XIAP. Zespół badawczy stwierdził, że PTX zwiększa ekspresję Diablo w komórkach raka szyjki macicy (HeLa i SiHa) i białaczki (U937).

W odniesieniu do zewnętrznej ścieżki apoptozy, bodziec śmiertelny pochodzi z białek błony komórkowej znanych jako receptory śmierci (DR). Proapoptotyczne receptory śmierci obejmują Fas, TNFR1, TNFR2 i receptory TRAIL DR4 i DR5. Ekspresja Fas i TRAIL jest zwiększona przez PTX w komórkach chłoniaka skórnego T (HuT-78), podczas gdy ekspresja genów DR4 i DR5 jest zwiększona przez PTX w połączeniu z ludzkim rekombinowanym TRAIL poprzez indukcję JNK1/JNK2 w tych komórkach chłoniaka (HuT-78 i MyLa). Zespół badawczy zidentyfikował, że sam PTX zwiększa ekspresję genów DR4 i Fas w komórkach białaczki (U937).

Ważnym mechanizmem działania PTX jest hamowanie szlaku NF-κB, który jest konstytutywnie lub nieprawidłowo aktywowany w wielu ludzkich nowotworach. Nieprawidłowa aktywność NF-κB może wpływać na wiele procesów związanych z nowotworami, w tym przeżycie komórek, progresję cyklu komórkowego, stan zapalny, przerzuty, angiogenezę i funkcję regulatorowych komórek T. W komórkach raka szyjki macicy (HeLa i SiHa) zespół badawczy zidentyfikował, że PTX hamuje konstytutywną i indukowaną przez TNFα fosforylację IκBα. Obserwowano również hamowanie fosforylacji IκBα w komórkach siatkówczaka (Y79) i białaczki monocytowej (U937) leczonych PTX. W tych samych komórkach raka szyjki macicy zidentyfikowano, że PTX hamuje również fosforylację p65 w komórkach białaczki (U947). Hamowanie fosforylacji p65 zostało zgłoszone w przypadku niektórych schematów kombinowanych, takich jak PTX z doksorubicyną i PTX z simwastatyną w komórkach raka piersi (MDA-MB-231).

PTX moduluje również cykl komórkowy, powodując zatrzymanie cyklu w fazie G1 w różnych liniach komórek nowotworowych, w tym w białaczce (U937), siatkówczaku (Y79) i raku prostaty (PC3). Podobne wyniki zgłoszono w komórkach chłoniaka skórnego T (HuT-78), raka wątrobowokomórkowego (HepG2), raka piersi (MDA-MB-231), raka płuc (NCI-H460 i A549) i czerniaka (B16F10, A375 i z resekcji chirurgicznych), a także w aktywowanych komórkach B i T myszy. Natomiast w ludzkich komórkach raka okrężnicy (HCT-116) PTX w połączeniu z SAHA synergistycznie zmniejsza żywotność i indukuje zatrzymanie fazy G2/M. Zespół badawczy stwierdził, że PTX zwiększa ekspresję p21 w komórkach raka szyjki macicy, który funkcjonuje jako inhibitor cyklu komórkowego i efektory antyproliferacyjne.

Pobór glukozy przez komórki jest również dotknięty przez PTX. Aby wspierać swoją wysoce proliferacyjną naturę, komórki nowotworowe mają znacznie zwiększony pobór i zużycie glukozy, ale są również bardzo wrażliwe na deprywację glukozy, ponieważ ograniczona dostawa glukozy nie tylko zapobiega proliferacji komórek, ale także indukuje apoptozę. W ludzkich erytrocytach PTX hamuje transporter glukozy GLUT-1, który jest nadekspresjonowany w komórkach nowotworowych. Dlatego indukowana przez PTX blokada poboru glukozy jawi się jako obiecująca strategia antyproliferacyjna i proapoptotyczna przeciwko komórkom nowotworowym.

PTX wpływa również na równowagę redoks komórek. Typowo komórki nowotworowe wykazują wyższe podstawowe poziomy reaktywnych form tlenu (ROS) niż normalne komórki w wyniku nierównowagi między utleniaczami i przeciwutleniaczami. ROS mają podwójną rolę w metabolizmie komórkowym: Na niskim do umiarkowanego poziomie, ROS działają jako przekaźniki sygnału, aby aktywować proliferację komórek, migrację, inwazję i angiogenezę. W przeciwieństwie do tego, wysokie poziomy ROS powodują uszkodzenie białek, kwasów nukleinowych, lipidów, błon i organelli, prowadząc do śmierci komórki. W komórkach raka piersi (MDA-MB-231) PTX w połączeniu z simwastatyną zwiększa poziomy ROS i apoptozy. W komórkach raka piersi opornych na doksorubicynę (MDA-MB-231 i MCF-7) dodanie PTX do terapii doksorubicyną zwiększa apoptozę i zwiększa produkcję ROS. Jednakże stres oksydacyjny indukuje również autofagię, która odgrywa podwójną rolę w komórkach nowotworowych, indukuje promocję i supresję guza. W rzeczywistości, zwiększone poziomy ROS w odpowiedzi na chemioterapię są kluczowe dla uszkodzenia komórek nowotworowych, ale również odgrywają centralną rolę w oporności wielolekowej, indukując ekspresję MDR1. PTX zwiększa również apoptozę, zmniejszając poziomy ROS w komórkach raka wątrobowokomórkowego (HepG2) i chłoniaka skórnego T (HuT-78).

PTX wpływa również na sygnalizację naczyniową nowotworów. W ludzkich komórkach czerniaka (A375) PTX hamuje ekspresję czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i jego receptora VEGFR2. VEGF jest jednym z kluczowych czynników angiogennych w guzach i uczestniczy w rozwoju, progresji i przerzutach nowotworów. W komórkach raka piersi (MDA-MB-231) PTX zmniejsza poziomy VEGF. To indukowane przez PTX hamowanie VEGF-A zostało zgłoszone w schematach kombinowanych z inhibitorami deacetylazy histonowej, takimi jak SAHA i MS-275 w komórkach raka okrężnicy (HCT116) i komórkach śródbłonka.

PTX ma również wpływ na limfocyty naciekające guza. W limfocytach izolowanych z resekcji myszy z potrójnie ujemnym rakiem piersi, terapia PTX zmniejsza proporcję protunorowych regulatorowych komórek T. W tych komórkach terapia PTX zmniejsza również poziomy TGF-β w supernatancie, który wykazuje bardzo ważną aktywność immunosupresyjną, zwiększając jednocześnie poziomy IFN-Y. Chociaż efekt PTX na redukcję regulatorowych limfocytów T przypisuje się hamowaniu C-Rel, wszystkie te efekty PTX razem mogłyby prowadzić do maksymalizacji skuteczności terapii skierowanej na limfocyty naciekające guza.

PTX został uznany za środek antyprzerzutowy przez kilku autorów. Przerzuty nowotworowe to złożony proces obejmujący lokalną inwazję, podróż komórek nowotworowych do i kolonizację odległych miejsc przerzutowych oraz unikanie układu odpornościowego. W tym procesie integryny zajęły centralne miejsce wśród receptorów zaangażowanych w adhezję komórkową i sygnalizację. PTX hamuje migrację komórek raka piersi (MDA-MB-231) i czerniaka myszy (B16-F10). In tych komórkach raka piersi PTX hamuje aktywację FAK, podczas gdy w obu liniach komórkowych PTX zmniejsza aktywność Rac i Rho RhoGTPazy oraz hamuje tworzenie zewnętrznych filopodiów i lamellopodiów. PTX hamuje również migrację komórek i wydzielanie MMP-2 i -9 w tych komórkach raka piersi, a także w komórkach czerniaka (A375 i B16F10).

Jakie wyniki osiągnięto w badaniach klinicznych PTX?

Badania in vivo wykazały, że PTX może zmniejszać wzrost guza, liczbę przerzutów i indukować apoptozę w tkance nowotworowej. W modelu mysiego chłoniaka (L-5178Y) PTX w połączeniu z doksorubicyną znacznie wydłużał przeżycie w porównaniu z każdym lekiem stosowanym osobno. Po 36 godzinach od zastosowania kombinowanego leczenia, prawie wszystkie komórki chłoniaka w jamie otrzewnowej zniknęły. Ponadto, nieleczone myszy i te leczone tylko PTX 25 mg lub doksorubicyną 2,5 mg zmarły w ciągu 28 ± 3 dni od inokulacji, podczas gdy u myszy leczonych tylko doksorubicyną 5 mg przeżycie po 1 roku obserwacji wynosiło 40%. U myszy leczonych kombinowaną terapią PTX z doksorubicyną w dawce 12,5/2,5 mg, przeżycie myszy wynosiło 60%. Przeżycie zostało zwiększone do 80% przy dawce 25/5 mg/kg i do 100% u myszy leczonych dawką 25/2,5 mg/kg.

W modelach raka jelita grubego PTX zmniejszał stan zapalny okrężnicy i łagodził zapalenie błony śluzowej. U myszy inokulowanych rakotwórczym czynnikiem okrężnicy azoksymetanem, terapia PTX (do 500 ppm w wodzie/p.o.) zmniejsza tworzenie zmian przednowotworowych, takich jak duże krypty z akumulacją β‑kateniny. Ponadto, PTX zmniejsza również ekspresję IL‑6, TNFα i cyklooksygenazy‑2 w błonie śluzowej okrężnicy. PTX w najwyższej badanej dawce w tym modelu zmniejszył tworzenie ognisk nieprawidłowych krypt i hamował proliferację komórek w błonie śluzowej okrężnicy.

PTX wykazuje również działanie antyangiogenne, hamując ekspresję VEGF i jego receptora VEGFR2 w komórkach czerniaka (A375). W szczurach z chemicznie indukowanym rakiem wątrobowokomórkowym, leczenie 0,5% PTX w diecie przez 8 tygodni zmniejsza liczbę przerzutów do płuc i zmniejsza rozmiar guzków przerzutowych. W tym modelu, przeciwprzerzutowe efekty PTX są związane z hamowaniem cząsteczki adhezyjnej komórek naczyniowych‑1 (VCAM‑1) i ekspresji VEGF‑A w pierwotnych rakach wątrobowokomórkowych.

PTX (50 mg/kg) wykazał również efekty radiouczulające głównie poprzez wzrost pO2 guza w mysim modelu mięsaka prążkowanokomórkowego. Natomiast w mysim modelu litego raka terapia z PTX 5 mg/kg i.p. po której następowała pojedyncza dawka napromieniania (15 Gy) zmniejszyła tempo wzrostu guza bardziej niż samo napromienianie. W tym modelu, PTX również poprawił utlenienie guza.

W badaniach klinicznych PTX wykazał działanie radioochronne i radiouczulające u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu z udziałem 40 pacjentów z zlokalizowanym rakiem piersi lub płuc, którzy otrzymywali radioterapię zewnętrzną, pacjenci otrzymujący PTX mieli niższe wyniki LENT‑SOMA dla toksyczności radioterapii (mediana: 0,46 versus bez PTX 0,98; P = 0,01), lepszą zdolność dyfuzyjną płuc dla tlenku węgla i lepszą regionalną perfuzję płuc po 3 i 6 miesiącach (P < 0,05). PTX również znacznie zmniejszył częstość radiologicznie wykrywanych zmian płucnych wysokiego stopnia.

W randomizowanym badaniu z udziałem 66 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc w stadium IIIB, którzy otrzymywali radioterapię zewnętrzną 46 Gy na guz pierwotny i regionalne węzły chłonne, z dodatkową dawką 14 Gy na guz pierwotny. Spośród nich 33 pacjentów otrzymało również PTX 400 mg trzy razy dziennie i α‑tokoferol 300 mg dwa razy dziennie podczas radioterapii, a następnie PTX 400 mg i α‑tokoferol 300 mg dziennie przez 3 miesiące po radioterapii. Całkowite przeżycie (OS) było dłuższe dla tych, którym podano PTX i α‑tokoferol (mediana: 18 versus 10 miesięcy bez PTX/α‑tokoferolu); Wskaźnik przeżycia po 1 roku był wyższy u pacjentów leczonych PTX i tokoferolem (55% versus 48% bez PTX/tokoferolu; P<0,05), a także wskaźnik przeżycia po 2 latach obserwacji (30% versus 23% bez PTX/tokoferolu; P = 0,02). Przeżycie wolne od progresji (PFS) było również dłuższe dla tych, którzy otrzymali PTX i α‑tokoferol (mediana 12± versus 8± miesięcy bez PTX/α‑tokoferolu P<0,05); PFS po 1 roku wynosiło 48% u pacjentów leczonych PTX i tokoferolem, podczas gdy PFS wynosiło tylko 24% bez tej terapii (P<0,05). U pacjentów leczonych PTX z tokoferolem PFS było również dłuższe po 2 latach obserwacji (23% versus 18% bez PTX/tokoferolu; P = 0,02).

Skuteczność kliniczna PTX w kacheksji związanej z rakiem jest kontrowersyjna. W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 70 pacjentów z zaawansowanym nowotworem niemózgowym i utratą masy ciała, trzykrotne dzienne podawanie PTX 400 mg porównano z grupą placebo. PTX nie miał żadnego wpływu na przyrost masy ciała i obwód ramienia po 2 miesiącach terapii. Interesujące jest, że w innym badaniu klinicznym wyniki były zupełnie inne. Meirovitz i jego współpracownicy przeprowadzili randomizowane badanie z udziałem 40 pacjentów z rakiem okrężnicy leczonych chemioterapią. Trzykrotne dzienne podawanie PTX 200 i 400 mg porównano z grupą kontrolną. Pacjenci losowo przydzieleni do dowolnej dawki PTX zyskali znacznie więcej masy ciała niż ci przydzieleni do grupy kontrolnej (+3,3 kg versus -0,2 kg bez PTX). Chociaż oba badania obejmowały małe próbki, różnice między tymi wynikami mogą wynikać z heterogeniczności wybranych pacjentów.

Dodatkowo, to ostatnie badanie kliniczne wykazało, że pacjenci przyjmujący wyższe dawki PTX doświadczyli niższej częstości występowania zapalenia jamy ustnej (25% versus 45,5% bez PTX). Zarówno przyrost masy ciała, jak i zmniejszenie zapalenia jamy ustnej były skorelowane ze znacznym zmniejszeniem stężenia białka C‑reaktywnego w surowicy i rozpuszczalnej formy receptora IL‑2. Podczas gdy przyrost masy ciała był również skorelowany ze znacznym zmniejszeniem stężenia antygenu rakowo‑zarodkowego w surowicy. Dodanie PTX do terapii wykazało korzyść w zakresie przeżycia z 5‑letnim całkowitym przeżyciem wynoszącym 37,5% w porównaniu do 17,4% bez PTX. Ponadto, grupa wysokiej dawki wykazała znacznie dłuższe przeżycie z medianą czasu przeżycia wynoszącą 24,4 miesiąca w porównaniu do 13,2 miesiąca grupy kontrolnej.

PTX był wykorzystywany w onkologicznych badaniach klinicznych głównie ze względu na jego działanie przeciwzapalne, takie jak ochrona przed skutkami ubocznymi radiochemioterapii, a także ze względu na jego działanie przeciwnowotworowe poprzez uwrażliwienie komórek nowotworowych na chemioterapię. W tym względzie zespół badawczy udowodnił, że w oknie steroidowym podczas fazy indukcji remisji u pacjentów pediatrycznych z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką limfocytową, dodanie PTX (10 mg/m2/i.v./dzień) do glikokortykoidowego prednizonu (40 mg/m2/dzień/p.o. przez 7 dni) znacznie zwiększyło odsetek apoptozy indukowanej prednizonem w próbkach aspiracji szpiku kostnego (16,5% versus tylko prednizon 9,2%; P <0,001). Warto wspomnieć, że PTX był dobrze tolerowany przez wszystkich pacjentów i nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych związanych z stosowaniem PTX.

Następnie przeprowadzono pilotażowe badanie fazy 1, kontrolowane, randomizowane w celu oceny modyfikowanej przez PTX ekspresji genów podczas okna steroidowego podczas fazy indukcji do remisji u dzieci (w wieku od 9 miesięcy do 17 lat) z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką limfocytową. Dzieci zostały losowo przydzielone do grupy leczonej prednizonem (kontrola) lub do grupy PTX z prednizonem, a dwie próbki aspiracji szpiku kostnego zostały pobrane przy diagnozie i 7 dni po rozpoczęciu leczenia do analizy. Zespół badawczy stwierdził, że kombinowana terapia zwiększyła Δ% = 249 dla genów o zwiększonej ekspresji i Δ% = 363 dla genów o zmniejszonej ekspresji w porównaniu z kontrolą. Najważniejsze geny zmodyfikowane w tym ustawieniu to te o aktywności proapoptotycznej; zarówno w wewnętrznej (takiej jak BNIP3L) jak i zewnętrznej (takiej jak RIPK1 i FADD) ścieżce, większość z nich była nadekspresjonowana, pokazując, że PTX indukuje apoptozę w komórkach nowotworowych pacjentów z ostrą białaczką limfocytową leczonych PTX podczas fazy okna steroidowego.

Zidentyfikowano również przypadek kliniczny, w którym 58-letni pacjent płci męskiej z obrazowym rozpoznaniem niemetastatycznego raka wątrobowokomórkowego (zmiana 8 x 8 cm) i marskością wątroby w stadium Child C, który był leczony PTX i celekoksybem. Pacjent przedstawił prawie całkowitą redukcję rozmiaru zmiany i poprawę do stadium Child A po 1 miesiącu terapii. Ponadto, pacjent przeżył ponad 2 lata. Zgłoszono również, że u trzech pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym leczonych PTX (400 mg/p.o./12 h) i celekoksybem, kombinacja zwiększyła przeżycie o ponad 3 lata u wszystkich pacjentów, z redukcją lub niewielką modyfikacją rozmiaru zmiany, a także poprawą w klinicznych, laboratoryjnych i obrazowych stadiach.

Podsumowując, istnieją liczne dowody in vitro, in vivo i kliniczne potwierdzające korzystny wpływ PTX na terapię nowotworową. PTX jest zatwierdzonym, dostępnym i stosunkowo bezpiecznym lekiem. Konieczne jest jednak przeprowadzenie większych badań klinicznych u pacjentów z rakiem w celu określenia korzyści, działań niepożądanych i interakcji farmakologicznych PTX z obecnymi schematami chemioterapii, aby osiągnąć nowe repozycjonowanie leku, które poprawia wynik naszych pacjentów bez narażania ich na toksyczność uboczną.

Badanie przeglądowe przeprowadzone przez zespół badaczy skupiło się na ocenie potencjału przeciwnowotworowego pentoksyfiliny (PTX), leku pierwotnie stosowanego w chorobach naczyniowych obwodowych. Przegląd systematyczny obejmował publikacje z lat 2003-2023, wykorzystując bazę danych MEDLINE/PubMed w poszukiwaniu dowodów na skuteczność PTX w terapii nowotworowej.

PTX to syntetyczna pochodna alkaloidów purynowych (metyloksantyn), opisana w 1965 roku i stosowana od prawie 50 lat w celach medycznych. Jest to zatwierdzony przez FDA niekonkurencyjny inhibitor fosfodiesterazy o działaniu fibrynolitycznym, który modyfikuje lepkość krwi i poprawia krążenie. Pierwsze badania nad potencjalnym zastosowaniem PTX w leczeniu nowotworów sięgają lat 70., kiedy to H. Gastpar wykazał, że PTX zmniejsza częstość zatorowości płucnej u myszy poprzez hamowanie “lepkości” komórek nowotworowych oraz zmniejsza przerzuty u myszy inokulowanych komórkami guza Wilmsa i neuroblastomy.

Farmakokinetyka PTX charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym (>95%), jednak lek jest szybko metabolizowany w wątrobie, wykazując okres półtrwania 1-2 godzin. Biodostępność doustna wynosi około 20-30%, a lek nie wiąże się znacząco z białkami osocza. U ludzi PTX jest metabolizowany do co najmniej siedmiu metabolitów, w tym trzech farmakologicznie aktywnych: metabolitu-1 (lizofylina), który powstaje w wyniku redukcji w erytrocytach i wątrobie (CYP1A2), metabolitu-4 oraz metabolitu-5, który ma działanie hemoreologiczne. Wydalanie PTX następuje prawie całkowicie przez nerki bez leku macierzystego, z niewielką ilością (4%) w kale.

Przeciwwskazaniami do stosowania PTX są niedawne krwawienie mózgowe i siatkówkowe. PTX jest stosunkowo bezpieczny i tani, z niewieloma działaniami niepożądanymi, które obejmują niestrawność, nudności, wymioty, zawroty głowy, bóle głowy i dławicę piersiową.

Podsumowanie

Pentoksyfilina (PTX), stosowana od lat 70. w chorobach naczyniowych obwodowych, wykazuje znaczący potencjał przeciwnowotworowy. Lek charakteryzuje się wysokim wchłanianiem po podaniu doustnym (>95%) i krótkim okresem półtrwania (1-2 godziny). PTX działa wielokierunkowo na poziomie komórkowym: indukuje apoptozę, reguluje uwalnianie cytokin prozapalnych, hamuje czynnik martwicy nowotworów alfa oraz wykazuje właściwości przeciwutleniające. Badania potwierdzają jego wpływ na kluczowe szlaki sygnałowe w nowotworach, w tym WNT/β-katenina i szlaki metaloproteinaz macierzy. PTX moduluje cykl komórkowy, hamuje angiogenezę poprzez wpływ na VEGF oraz wykazuje działanie antyprzerzutowe. W badaniach klinicznych wykazano skuteczność PTX w kombinacji z radioterapią u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc oraz potencjalne korzyści w leczeniu białaczki i raka wątrobowokomórkowego. Lek jest stosunkowo bezpieczny i dobrze tolerowany, z nielicznymi działaniami niepożądanymi.