Pentoksyfilina w leczeniu depresji – przełomowe wyniki metaanalizy

Czy pentoksyfilina zmienia paradygmat leczenia depresji?

Pentoksyfilina może być skutecznym wsparciem w leczeniu depresji – wyniki meta-analizy

Depresja (MDD – major depressive disorder) to poważne zaburzenie psychiatryczne dotykające miliony ludzi na całym świecie. Wpływa nie tylko na nastrój, ale również na sen, apetyt oraz poczucie własnej wartości, znacząco obniżając jakość życia i zdolność do pracy. Co więcej, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób przewlekłych, takich jak cukrzyca czy choroby sercowo-naczyniowe. Pomimo dostępności wielu opcji terapeutycznych, około 30% pacjentów nie odpowiada na konwencjonalne leczenie przeciwdepresyjne, które głównie skupia się na układzie monoaminergicznym. Najnowsza meta-analiza wskazuje na pentoksyfilinę (PTX) jako obiecującą opcję terapeutyczną.

Pentoksyfilina, pochodna metylowanej ksantyny zatwierdzony przez FDA do leczenia chromania przestankowego, wykazuje działanie plejotropowe poprzez niespecyficzne hamowanie fosfodiesterazy (PDE). Może ona wpływać na kilka szlaków zaangażowanych w patofizjologię depresji, wykraczających poza konwencjonalny szlak monoaminergiczny. Nowa meta-analiza, pierwsza tego rodzaju, oceniła skuteczność i bezpieczeństwo PTX u pacjentów z pierwotnym rozpoznaniem MDD.

Jakie wyniki i biomarkery wskazują na skuteczność PTX?

Badacze przeszukali cztery główne bazy danych (PubMed, Web of Science, Cochrane i Scopus) i zidentyfikowali cztery randomizowane badania kliniczne (RCT) spełniające kryteria włączenia. Łączna wielkość próby wynosiła 318 pacjentów. We wszystkich badaniach, z wyjątkiem jednego, pacjenci otrzymywali PTX w dawce 400 mg dwa razy dziennie. W trzech badaniach PTX był stosowany jako terapia dodana do SSRI, podczas gdy w jednym badaniu pacjenci otrzymywali PTX w monoterapii.

Wyniki meta-analizy wykazały, że PTX istotnie zmniejsza nasilenie depresji mierzone skalą HAM-D (Hamilton Depression Rating Scale). Po 4 tygodniach leczenia zaobserwowano średnią redukcję o 3,06 punktu w porównaniu z placebo (95% CI [–3,51 do –2,62], P < 0,00001). Efekt ten był jeszcze bardziej widoczny przy ocenie końcowej, gdzie redukcja wynosiła średnio 3,84 punktu (95% CI [–4,87 do –2,81], P < 0,00001). “Nasze wyniki jednoznacznie wskazują na skuteczność pentoksyfiliny w zmniejszaniu objawów depresyjnych, z redukcją przekraczającą minimalną klinicznie istotną różnicę wynoszącą 2-3 punkty w skali HAM-D” – piszą autorzy badania.

Co istotne, PTX znacząco zwiększał wskaźnik odpowiedzi na leczenie (≥ 50% redukcji w skali HAM-D) z ryzykiem względnym 1,69 (95% CI [1,39, 2,06], P = 0,00001) oraz wskaźnik remisji (HAM-D ≤ 7) z ryzykiem względnym 2,09 (95% CI [1,57, 2,77], P = 0,00001). Badania były homogeniczne pod względem tych wyników (I² = 0%), co zwiększa wiarygodność wniosków.

Analizując markery biologiczne, PTX wykazał korzystny wpływ na kilka parametrów w porównaniu z placebo. Zaobserwowano wzrost poziomu serotoniny (MD = 20,76 ng/mL) i BDNF (brain-derived neurotrophic factor) (MD = 10,83 ng/mL) oraz zmniejszenie poziomów markerów zapalnych, takich jak TNF-α (tumor necrosis factor-alpha) (MD = –3,24 pg/mL), IL-6 (interleukin-6) (MD = –2,64 pg/mL) i IL-10 (interleukin-10) (MD = –1,55 pg/mL). Dwa badania wykazały również statystycznie istotną ujemną korelację między poziomami serotoniny i BDNF a wynikami HAM-D, oraz dodatnią korelację między poziomami cytokin prozapalnych a nasileniem depresji.

Jakie mechanizmy działania i wcześniejsze badania uzasadniają zastosowanie PTX?

Badanie El-Hagger i wsp. (2018) wykazało również redukcję markera biologicznego 8-HOdG w grupie PTX w porównaniu z grupą placebo (MD = −0,49, 95% CI [−0,72, −0,26]). Z kolei TAM-Mohammed i wsp. (2024) odnotowali zmniejszenie poziomu CRP w grupie PTX w porównaniu z grupą placebo (MD = −0,53, 95% CI [−0,89, −0,17]) oraz IL-1-β (MD = −0,61, 95% CI [−0,87, −0,35]).

Czy te zmiany biochemiczne mogą wyjaśniać mechanizm działania przeciwdepresyjnego pentoksyfiliny? Autorzy sugerują kilka potencjalnych mechanizmów. Po pierwsze, PTX wykazuje silne działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie cytokin prozapalnych, takich jak IL-6 i TNF-α. U pacjentów z MDD często obserwuje się podwyższone poziomy tych cytokin, które mogą wpływać na centralny układ monoaminergiczny. Hamowanie stanu zapalnego przez PTX może zwiększać biodostępność serotoniny i zmniejszać jej wychwyt przez astrocyty.

Po drugie, PTX działa jako środek przeciwutleniający, zmniejszając poziom reaktywnych form tlenu (ROS), które przyczyniają się do przycinania neuronów i apoptozy. Jedno z włączonych badań wykazało, że PTX zmniejsza poziom 8-OHdG (8-hydroxy-2′-deoxyguanosine), biomarkera uszkodzeń oksydacyjnych. Po trzecie, PTX zwiększa poziom BDNF, czynnika neuroprotekcyjnego ważnego w regulacji synaptycznej i plastyczności, poprzez zwiększenie poziomu cAMP w wyniku hamowania PDE.

Warto również zauważyć, że MDD wiąże się z zaburzeniami przepływu krwi mózgowej, prowadzącymi do hipoperfuzji niektórych krytycznych regionów dla regulacji nastroju. Wykazano, że pentoksyfilina poprawia przepływ krwi mózgowej w sposób zależny od dawki u pacjentów z niewydolnością naczyń mózgowych, co może stanowić dodatkowy mechanizm jej działania przeciwdepresyjnego.

Czy PTX to bezpieczna i skuteczna alternatywa w praktyce klinicznej?

Wyniki obecnej meta-analizy są zgodne z wcześniejszymi badaniami. Harward i wsp. (1979) przeprowadzili RCT, w którym pacjenci z niewydolnością mózgową otrzymywali codzienną dawkę PTX i zgłaszali poprawę napędu, zachowań społecznych i nastroju. Bahlmann i wsp. (2006) przeprowadzili RCT, w którym PTX podawano śródoperacyjnie przed operacją pomostowania sercowo-płucnego, co skutkowało poprawą wyników depresji i lęku po operacji. Ponadto przeprowadzono trzy badania na zwierzętach, które wykazały, że PTX ma działanie przeciwdepresyjne w teście wymuszonego pływania.

Należy jednak zauważyć, że istnieją badania kwestionujące proponowane mechanizmy działania PTX. Przegląd Cochrane wykazał brak dowodów o wysokiej pewności na skuteczność PTX w porównaniu z placebo w leczeniu chromania przestankowego, co przeczy proponowanemu mechanizmowi, że PTX może pomóc w rehabilitacji dysfunkcji naczyniowej. Ponadto niedawne RCT oceniające PTX u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego wykazało, że PTX nie miał istotnego wykrywalnego wpływu na dysfunkcję śródbłonka. Pomimo że włączone badania wykazały ujemną korelację między wynikami HAM-D a poziomami BDNF i serotoniny, istnieją dowody sugerujące, że poprawa objawów depresji nie jest skorelowana z poziomami BDNF lub serotoniny.

Warto podkreślić, że PTX okazał się bezpieczny w stosowaniu. Analiza zbiorcza nie wykazała statystycznie istotnych różnic między PTX a placebo pod względem wszystkich zgłaszanych działań niepożądanych, w tym nudności, wymiotów, bólu głowy, biegunki, zwiększonego apetytu, zawrotów głowy, bezsenności, zmęczenia, bólu brzucha i dysfunkcji seksualnych. Nie było również różnicy w częstości przerwania leczenia z jakiegokolwiek powodu.

Jakie znaczenie mają te wyniki dla praktyki klinicznej? W obliczu trudności w leczeniu MDD, wyniki te podkreślają potrzebę alternatywnych podejść terapeutycznych. PTX, który osiągnął lub prawie przekroczył ustalony próg MCID dla istotności klinicznej, może stanowić wartościową opcję, szczególnie jako terapia wspomagająca dla pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na konwencjonalne leki przeciwdepresyjne.

Jakie są dalsze kroki w badaniach nad pentoksyfiliną?

Badanie ma jednak pewne ograniczenia. Mała liczba włączonych RCT i ograniczona całkowita wielkość próby stanowią istotne ograniczenia. Tylko jedno badanie badało PTX jako monoterapię, podczas gdy pozostałe trzy badały go jako dodatek do SSRI, przy czym każde badanie stosowało różne SSRI. Te różnice mogą wyjaśniać heterogeniczność stwierdzoną w niektórych analizach. Dodatkowo, Yasrebi i wsp. oraz Farajollahi-Moghadam i wsp. włączyli pacjentów z ciężką depresją na podstawie początkowych wyników HAM-D, podczas gdy El-haggar i wsp. oraz Mohammed i wsp. włączyli pacjentów z łagodną do umiarkowanej depresji. Ponadto średni wiek pacjentów w badaniu Yaserbi i wsp. wynosił 54 lata, a pacjenci cierpieli na współistniejącą chorobę wieńcową, podczas gdy pacjenci w pozostałych badaniach byli we wczesnych latach 30. Jedno badanie stosowało 400 mg PTX trzy razy dziennie, podczas gdy inne stosowały 400 mg dwa razy dziennie. Geograficzna koncentracja, ponieważ wszystkie badania przeprowadzono na Bliskim Wschodzie, również może ograniczać możliwość uogólnienia wyników.

Badania różniły się czasem trwania leczenia i nie było okresu obserwacji, co uniemożliwiło zbadanie trwałości odpowiedzi i długoterminowego bezpieczeństwa. Ponadto tylko dwa badania dostarczyły poziomy markerów biologicznych, co ogranicza możliwość korelacji skuteczności PTX, wyników HAM-D i tych markerów biologicznych poprzez analizę meta-regresji.

Autorzy zalecają przeprowadzenie dalszych badań dotyczących roli PTX w depresji z większą wielkością próby, dłuższym czasem leczenia i okresami obserwacji. Badanie PTX jako monoterapii bez SSRI mogłoby dostarczyć cennych informacji o dokładnej skuteczności PTX. “Nasze badanie dostarcza nowatorskiego wkładu do literatury, wypełniając lukę dotyczącą skuteczności i bezpieczeństwa PTX w dużej depresji” – konkludują autorzy.

Czy pentoksyfilina może stać się standardowym elementem terapii depresji? Wyniki są obiecujące, ale konieczne są dalsze badania, aby potwierdzić jej długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo oraz wyjaśnić dokładne mechanizmy jej działania w MDD. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę trudności w leczeniu depresji i ograniczoną skuteczność konwencjonalnych leków przeciwdepresyjnych u znacznej części pacjentów, PTX może stanowić cenną alternatywę lub uzupełnienie istniejących strategii terapeutycznych.

Podsumowanie

Meta-analiza obejmująca 318 pacjentów wykazała, że pentoksyfilina (PTX) skutecznie zmniejsza nasilenie objawów depresji, co potwierdzono w skali HAM-D. Po 4 tygodniach leczenia zaobserwowano średnią redukcję o 3,06 punktu w porównaniu z placebo, a przy ocenie końcowej różnica wzrosła do 3,84 punktu. PTX znacząco zwiększał wskaźnik odpowiedzi na leczenie oraz remisji. Lek wykazał korzystny wpływ na markery biologiczne, w tym wzrost poziomu serotoniny i BDNF oraz redukcję markerów zapalnych. Mechanizm działania PTX obejmuje efekt przeciwzapalny, przeciwutleniający oraz wpływ na przepływ krwi mózgowej. Badania potwierdziły bezpieczeństwo stosowania PTX, nie wykazując istotnych różnic w działaniach niepożądanych w porównaniu z placebo. Mimo obiecujących wyników, konieczne są dalsze badania z większą próbą i dłuższym okresem obserwacji, szczególnie w kontekście monoterapii PTX.