Pentoksyfilina nieskuteczna w leczeniu ciężkiego zapalenia wątroby

Czy pentoksyfilina poprawia przeżycie pacjentów?

Pentoksyfilina nie poprawia przeżycia u pacjentów z ciężkim zapaleniem wątroby związanym z alkoholem i ostrym uszkodzeniem nerek – wynika z nowego, międzynarodowego badania. To ważne odkrycie, które może zmienić podejście do leczenia tej grupy pacjentów wysokiego ryzyka.

Ciężkie zapalenie wątroby związane z alkoholem (sAH) stanowi poważne zagrożenie życia charakteryzujące się szybkim rozwojem żółtaczki i dekompensacją funkcji wątroby. Schorzenie to wiąże się z wysoką śmiertelnością wynoszącą około 30% w ciągu 28 dni i zbliżającą się do 50% w perspektywie rocznej. Pacjenci z sAH często rozwijają powikłania, takie jak zakażenia bakteryjne, ostra niewydolność wątroby i niewydolność wielonarządowa, co dodatkowo pogarsza ich rokowanie. Dotychczasowe leczenie koncentruje się głównie na abstynencji alkoholowej, poradnictwie żywieniowym i ogólnych środkach wspomagających. U pacjentów z wynikami MELD między 21 a 39 punktów stosowanie kortykosteroidów wykazało zmniejszenie śmiertelności jednomiesięcznej, jednak bez korzyści dotyczących przeżycia w dłuższej perspektywie.

Pentoksyfilina, doustny środek hamujący czynnik martwicy nowotworów alfa (anty-TNF-α), była proponowana jako leczenie sAH w celu przeciwdziałania podwyższonemu poziomowi TNF-α związanemu z tą chorobą. Podwyższony poziom TNF-α może zwiększać produkcję wewnątrzkomórkowych wolnych rodników tlenowych i prowadzić do apoptozy komórkowej. “Teoretycznie, pentoksyfilina może hamować produkcję czynników odpowiedzi zapalnej i potencjalnie zapobiegać ostrej niewydolności nerek” – wskazują autorzy badania.

Jak przebiegał projekt badawczy?

Międzynarodowy zespół badaczy postanowił sprawdzić, czy pentoksyfilina przynosi korzyści w szczególnej podgrupie pacjentów z sAH, u których dodatkowo rozwija się ostre uszkodzenie nerek (AKI). Jest to istotne, ponieważ AKI stanowi częste i wczesne powikłanie u pacjentów z sAH, znacząco pogarszające rokowanie krótkoterminowe. Wcześniejsze badania wykazały, że pentoksyfilina może mieć działanie ochronne na nerki w innych okolicznościach – zapobiegała AKI w modelach szczurzych, a u ludzi wykazała rolę prewencyjną w rozwoju AKI przed operacjami kardiochirurgicznymi oraz łagodziła uszkodzenia nerek u pacjentów z cukrzycą.

Badanie objęło dużą, wieloośrodkową kohortę 525 pacjentów z sAH z 20 ośrodków z ośmiu krajów na trzech kontynentach. Mediana wieku wynosiła 48 lat, 26,1% stanowiły kobiety, a mediana wyniku MELD (Model dla Końcowego Stadium Choroby Wątroby) wynosiła 35 punktów. U 76,9% pacjentów stwierdzono w wywiadzie marskość wątroby. AKI zdefiniowano jako wzrost poziomu kreatyniny w surowicy o ≥50% lub o 0,3 mg/dL. W analizie eksploracyjnej oceniano również pacjentów z cięższym AKI, definiowanym jako poziom kreatyniny ≥1,5 mg/dL.

Pacjenci zostali wybrani na podstawie kryteriów klinicznych ustalonych przez Narodowy Instytut ds. Nadużywania Alkoholu i Alkoholizmu. Do kryteriów włączenia należały: historia spożycia alkoholu przekraczająca 60 g/dzień dla mężczyzn i 40 g/dzień dla kobiet, poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) poniżej 400 IU/L ze stosunkiem AST/ALT >1,5, poziom γ-glutamylotranspeptydazy >80 mg/dL, poziom bilirubiny całkowitej >3,0 mg/dL oraz dowody koagulopatii (przedłużony czas protrombinowy lub podwyższony międzynarodowy współczynnik znormalizowany INR).

Jakie były kluczowe wyniki badania?

Wyniki badania były jednoznaczne: nie zaobserwowano istotnej różnicy w przeżywalności między grupą otrzymującą pentoksyfilinę (n=47) a grupą kontrolną (n=478). Szacunkowe przeżycie według Kaplana-Meiera w grupie stosującej pentoksyfilinę po 30, 90 i 180 dniach wynosiło odpowiednio 63,8%, 46,2% i 39,6%, podczas gdy w grupie kontrolnej było to 63,7%, 49,8% i 45,6%. Wieloczynnikowy model regresji Coxa wykazał, że stosowanie pentoksyfiliny nie było istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem zgonu (skorygowany HR 1,20, 95% CI 0,85-1,69, p=0,291).

Co ciekawe, badacze zidentyfikowali niezależne czynniki ryzyka zwiększonej śmiertelności: wiek (HR 1,23), wynik MELD przy przyjęciu (HR 1,06) oraz stosowanie terapii nerkozastępczej (HR 1,39). Główne przyczyny śmiertelności w obu grupach były podobne i obejmowały niewydolność wielonarządową (42%), zakażenia (10%), krwawienie z żylaków przełyku (7%) i niewydolność nerek (6%).

Badanie wykazało również, że grupa stosująca pentoksyfilinę i grupa kontrolna miały podobną medianę wieku (47 vs 48 lat, p=0,436) oraz odsetek kobiet (17% vs 27%, p=0,430). Wyniki MELD były porównywalne (35 vs 35, p=0,174). Częstość występowania marskości wątroby w wywiadzie nie różniła się istotnie między grupami (70,2% vs 77,6%, p=0,225). Stosowanie kortykosteroidów było również podobne (29,7% vs 39,5%, p=0,899). Zakażenia podczas hospitalizacji były znacząco rzadsze w grupie pentoksyfiliny (37,5% vs 60,5%, p=0,038), chociaż istotny odsetek danych dotyczących zakażeń (47,24%) był niedostępny. W odniesieniu do parametrów laboratoryjnych, grupa pentoksyfiliny wykazała wyższy poziom bilirubiny całkowitej (25,5±10,7 vs 20,8±12,4 mg/dL, p=0,002).

Nawet w dodatkowej analizie eksploracyjnej, obejmującej tylko pacjentów z bardziej zaawansowanym AKI (kreatynina >1,5 mg/dL), nie zaobserwowano korzyści ze stosowania pentoksyfiliny. W tej podgrupie szacunkowe przeżycie według Kaplana-Meiera dla grupy pentoksyfiliny w 30, 90 i 180 dniu wynosiło odpowiednio 60,4%, 43,5% i 38,6%, podczas gdy w grupie kontrolnej wynosiło 62,2%, 47,3% i 43,4%.

W jednowymiarowych modelach regresji Coxa, stosowanie pentoksyfiliny nie było istotnie związane z czasem do zgonu (HR 1,15, 95% CI 0,81-1,63, p=0,433). Istotnymi predyktorami śmiertelności były wiek (HR 1,12), płeć (HR 0,73), wynik MELD (HR 1,05), stosowanie terapii nerkozastępczej (HR 1,65), albumina przy przyjęciu (HR 0,81) i kreatynina przy przyjęciu (HR 1,08). Niezależnymi predyktorami śmiertelności były wiek (HR 1,25 na dekadę), wynik MELD (HR 1,06) i stosowanie terapii nerkozastępczej (HR 1,41).

Czy te odkrycia zmienią codzienną praktykę kliniczną?

“Brak korzyści ze stosowania pentoksyfiliny w sAH i AKI podkreśla potrzebę dalszych badań nad bardziej skutecznymi metodami leczenia, w tym nowymi środkami lub terapiami skojarzonymi, w celu poprawy wyników u pacjentów” – konkludują autorzy.

Czy te wyniki powinny zmienić praktykę kliniczną? Z pewnością tak, szczególnie w regionach, gdzie pentoksyfilina jest często stosowana u pacjentów z sAH i AKI. Badanie to dostarcza przekonujących dowodów, że lek ten nie poprawia przeżycia w tej grupie pacjentów, co sugeruje potrzebę skupienia się na innych strategiach terapeutycznych.

Jakie są implikacje dla przyszłych badań? Wyniki podkreślają pilną potrzebę opracowania nowych, skutecznych terapii dla pacjentów z sAH i AKI. Być może należy skoncentrować się na kombinacjach leków lub zupełnie nowych podejściach terapeutycznych, które mogłyby lepiej adresować złożoną patofizjologię tej ciężkiej choroby.

Związek między AKI i sAH został dokładnie zbadany. AKI jest częstym i wczesnym powikłaniem u pacjentów z sAH, a osoby, u których rozwija się AKI, doświadczają znaczącego wpływu na rokowanie krótkoterminowe. Co ciekawe, wykazano, że stopień ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i niewydolności wątroby są głównymi czynnikami przewidującymi rozwój AKI. Dlatego leczenie zakażeń zmniejsza ryzyko AKI, a w konsekwencji śmiertelność.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter i potencjalne ryzyko błędu selekcji. Ponadto, brak danych dotyczących dokładnego czasu trwania i momentu rozpoczęcia leczenia pentoksyfiliną oraz abstynencji alkoholowej po hospitalizacji ogranicza interpretację wyników. Badacze nie byli w stanie ocenić stopnia abstynencji alkoholowej osiągniętej po hospitalizacji ani uwzględnić informacji o rozpoczęciu terapii zaburzeń związanych z używaniem alkoholu (AUD), co mogłoby wpłynąć na długoterminowe wyniki. Znaczny odsetek brakujących danych dotyczących zakażeń (47,24%) wprowadza potencjalne błędy związane z tą zmienną. Mimo tych ograniczeń, badanie dostarcza cennych danych dotyczących stosowania pentoksyfiliny w rzeczywistej kohorcie pacjentów z sAH i AKI.

Podsumowując, autorzy zalecają, aby pentoksyfilina nie była rutynowo stosowana u pacjentów z sAH powikłanym AKI. Do czasu opracowania skuteczniejszych metod leczenia, klinicyści powinni opierać się na ustalonych strategiach postępowania, w tym opiece wspomagającej i wczesnej interwencji w przypadku powikłań, takich jak zakażenia i niewydolność nerek.

Podsumowanie

Międzynarodowe badanie przeprowadzone na grupie 525 pacjentów z ciężkim zapaleniem wątroby związanym z alkoholem (sAH) i ostrym uszkodzeniem nerek (AKI) wykazało, że pentoksyfilina nie poprawia wskaźników przeżycia. Nie zaobserwowano istotnych różnic w przeżywalności między grupą otrzymującą pentoksyfilinę a grupą kontrolną w okresie 30, 90 i 180 dni. Zidentyfikowano niezależne czynniki ryzyka zwiększonej śmiertelności, takie jak wiek, wynik MELD przy przyjęciu oraz stosowanie terapii nerkozastępczej. Badanie sugeruje, że pentoksyfilina nie powinna być rutynowo stosowana u pacjentów z sAH powikłanym AKI, a klinicyści powinni skupić się na ustalonych strategiach postępowania, w tym opiece wspomagającej i wczesnej interwencji w przypadku powikłań.