Pentoksyfilina chroni przed neurotoksycznością chemioterapii

Czy pentoksyfilina to klucz do zmniejszenia toksyczności w chemioterapii neoadjuwantowej?

Pentoksyfilina jako potencjalny ochronny dodatek do chemioterapii neoadjuwantowej u pacjentek z rakiem piersi – wyniki randomizowanego badania klinicznego

Rak piersi pozostaje jednym z najpoważniejszych wyzwań zdrowotnych na świecie. W 2022 roku zdiagnozowano około 2,3 miliona nowych przypadków, a 670 000 osób zmarło z powodu tej choroby. Chemioterapia neoadjuwantowa, szczególnie schemat zawierający doksorubicynę z cyklofosfamidem, a następnie taksan (AC/T), stanowi podstawę leczenia wczesnych i miejscowo zaawansowanych stadiów raka piersi. Jednak pomimo skuteczności, protokół ten wiąże się z wieloma uciążliwymi działaniami toksycznymi, które mogą znacząco obniżać jakość życia pacjentek.

Neuropatia obwodowa indukowana paklitakselem (PIPN) jest dobrze udokumentowanym działaniem niepożądanym, dotykającym nawet 97% pacjentek otrzymujących schematy zawierające paklitaksel. Podobnie, doksorubicyna znana jest z kardiotoksyczności i mielosupresji, podczas gdy cyklofosfamid może powodować toksyczność hematologiczną i immunosupresję. Zapalenie błon śluzowych (mucositis) to kolejne powszechne i wyniszczające działanie niepożądane wywołane chemioterapią, występujące u 77% pacjentek otrzymujących schematy oparte na doksorubicynie. Ryzyko mucositis dodatkowo wzrasta, gdy cyklofosfamid i taksan są podawane w połączeniu.

Pentoksyfilina (PTX), syntetyczna pochodna metyloksantyny, jest szeroko stosowana w leczeniu chromania przestankowego. Wykazano, że pentoksyfilina ma znaczące działanie ochronne przed różnymi toksycznościami wywołanymi chemioterapią. Może chronić nienowotworowe komórki eukariotyczne przed toksycznością doksorubicyny, bez ochronnego wpływu na komórki nowotworowe. Co więcej, badanie przedkliniczne sugeruje, że PTX może chronić przed kardiomiopatią wywołaną doksorubicyną. Kilka badań podkreśliło również potencjał PTX w redukcji mucositis. “Wczesne podanie PTX może zapewnić bardziej kompleksowe korzyści ochronne i opóźnić wystąpienie bólu neuropatycznego u szczurów” – wykazały badania przedkliniczne.

Czy pentoksyfilina może skutecznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksyczności związanych z chemioterapią u pacjentek z rakiem piersi? Aby odpowiedzieć na to pytanie, przeprowadzono otwarte, randomizowane badanie kliniczne oceniające wpływ PTX na zmniejszenie częstości występowania i nasilenia neuropatii obwodowej, mucositis oraz kardiotoksyczności u pacjentek z rakiem piersi otrzymujących schemat AC/T w ramach chemioterapii neoadjuwantowej.

Jak zaprojektowano badanie kliniczne?

Badanie przeprowadzono w Centrum Onkologii Uniwersytetu w Mansourze (Egipt) od grudnia 2023 do sierpnia 2024 roku. Do badania włączono dorosłe pacjentki z histologicznie potwierdzonym pierwotnym inwazyjnym rakiem piersi, które były zakwalifikowane do chemioterapii neoadjuwantowej. Kryteria włączenia obejmowały odpowiednią funkcję wątroby (poziom aminotransferazy asparaginianowej nieprzekraczający 2,5-krotności górnej granicy normy i poziom bilirubiny w surowicy nieprzekraczający 1,5-krotności górnej granicy normy), funkcję nerek (poziom kreatyniny w surowicy do 1,4 mg%) oraz funkcję szpiku kostnego (liczba płytek krwi przekraczająca 100 × 10^9/L i bezwzględna liczba neutrofilów większa niż 1,5 × 10^9/L). Kryteria wykluczenia obejmowały stosowanie inhibitorów fosfodiesterazy przed włączeniem do badania, alergię na PTX, aktualnie stosowane leki przeciwpłytkowe, pacjentki z historią krwawień lub z aktywnym wrzodem trawiennym.

Pacjentki zostały losowo przydzielone (w stosunku 1:1) do grupy PTX lub grupy kontrolnej. Pacjentki w grupie PTX otrzymywały tabletki PTX w dawce 400 mg trzy razy dziennie, dodatkowo do konwencjonalnego protokołu terapii neoadjuwantowej. Pacjentki w grupie kontrolnej otrzymywały wyłącznie standardowy schemat chemioterapii neoadjuwantowej. Ten protokół chemioterapii składał się z czterech cykli dożylnej doksorubicyny (60 mg/m²) i dożylnego cyklofosfamidu (600 mg/m²) na cykl, a następnie paklitakselu lub docetakselu. Paklitaksel podawano albo co tydzień w dawce 80 mg/m², albo co dwa tygodnie w schemacie dose-dense w dawce 175 mg/m². Docetaksel podawano jako cztery cykle z 21-dniowymi przerwami.

Głównym punktem końcowym badania była częstość występowania neuropatii obwodowej stopnia 2 lub wyższego wywołanej chemioterapią, oceniana w obu grupach w trakcie cykli chemioterapii, przy użyciu kryteriów National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) wersja 5. Pacjentki bez objawów klasyfikowano jako stopień 1, te z umiarkowanymi objawami ograniczającymi instrumentalne czynności życia codziennego klasyfikowano jako stopień 2, ciężkie objawy, które utrudniały codzienną samopielęgnację, klasyfikowano jako stopień 3, a te z objawami, które stanowiły potencjalne zagrożenie dla życia, klasyfikowano jako stopień 4.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały częstość występowania mucositis stopnia 2 lub wyższego oraz ocenę wpływu PTX na kardiotoksyczność poprzez porównanie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) między grupami po zakończeniu cykli zawierających doksorubicynę. Klinicznie istotną kardiotoksyczność zdefiniowano jako spadek LVEF ≥10% od wartości wyjściowej do wartości < 50%. Jakość życia oceniano za pomocą zwalidowanych arabskojęzycznych narzędzi do oceny wyników zgłaszanych przez pacjentów, które uzupełniały kliniczną ocenę zarówno neuropatii obwodowej, jak i mucositis.

Do monitorowania przestrzegania zaleceń zastosowano połączone podejście rutynowego kontaktu z pacjentami między cyklami chemioterapii oraz zbierania pustych opakowań leków w celu obiektywnej weryfikacji zgodności i poprawy rzetelności badań. Uczestnicy, którzy przyjmowali mniej niż 90% zaplanowanych leków, byli klasyfikowani jako nieprzestrzegający zaleceń i zostali wykluczeni z końcowej analizy.

Wielkość próby obliczono przy użyciu G*Power (wersja oprogramowania 3.1.9.4 Universität Dusseldorf, Niemcy) i oparto na wcześniejszym badaniu, w którym częstość występowania neuropatii obwodowej stopnia 2 lub wyższego w grupie PTX wynosiła 28,57%, a w grupie kontrolnej 64,8%, przy użyciu testów dwustronnych, mocy 0,95 i błędzie alfa 0,05. Wymagana wielkość próby wynosiła 47 na grupę, a całkowitą wielkość próby zwiększono do 110 pacjentek, aby uwzględnić 15% wskaźnik rezygnacji.

Do badania zrandomizowano 110 pacjentek, po 55 w każdej grupie. Po okresie obserwacji, 52 pacjentki w grupie PTX i 54 w grupie kontrolnej zostały uwzględnione w końcowej analizie. Nie stwierdzono istotnych różnic w wyjściowej charakterystyce pacjentek między dwiema grupami. Większość uczestniczek miała zdiagnozowanego inwazyjnego raka przewodowego stopnia 2, z przewagą podtypu molekularnego luminalnego B.

Jakie korzyści wynikają z zastosowania PTX?

Wyniki badania były obiecujące. Częstość występowania neuropatii obwodowej stopnia 2 lub wyższego w całym schemacie chemioterapii była znacząco niższa w grupie PTX w porównaniu z grupą kontrolną (75% vs. 90,7%, p = 0,03). Bezwzględna redukcja ryzyka neuropatii wynosiła 15,7% (95% CI: 29,8%–1,7%), co odpowiada liczbie pacjentek, które należy leczyć (NNT) wynoszącej 6. Ryzyko względne wynosiło 0,83 (95% CI: 0,69–0,99). “Nasze wyniki pokazują, że pentoksyfilina znacząco opóźnia wystąpienie neuropatii obwodowej i zmniejsza jej częstość występowania u pacjentek otrzymujących chemioterapię zawierającą taksany” – piszą autorzy badania.

Częstość występowania neuropatii była minimalna podczas schematu AC, bez istotnej różnicy między dwiema grupami (p = 0,18). Podczas fazy taksanowej częstość występowania neuropatii stopnia 2 lub wyższego gwałtownie wzrosła w obu ramionach; jednak była znacząco mniej dotkliwa w grupie PTX (p = 0,03). Analiza podgrup oparta na schemacie taksanowym (tygodniowy paklitaksel, paklitaksel w schemacie dose-dense i docetaksel) wykazała, że pacjentki leczone PTX wykazywały liczbowo niższą częstość występowania neuropatii stopnia 2 lub wyższego w porównaniu z grupą kontrolną, ale różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej (p > 0,05).

Prawdopodobieństwo pozostania wolnym od neuropatii obwodowej stopnia 2 lub wyższego było konsekwentnie większe w grupie PTX w porównaniu z grupą kontrolną przez cały okres leczenia, szczególnie podczas cykli z taksanami. Test log-rank wykazał statystycznie istotną różnicę między dwiema grupami (p < 0,0001). Do 105. dnia u 50% grupy kontrolnej rozwinęła się neuropatia stopnia 2 lub wyższego. Natomiast 50% grupy PTX nie osiągnęło zdarzenia aż do 140. dnia.

Jakość życia związana z neurotoksycznością, oceniana za pomocą skali FACT-GOG-Ntx, była porównywana między grupami PTX i kontrolną przed i po schemacie chemioterapii neoadjuwantowej. Na początku badania wyniki nie różniły się istotnie między grupami (p = 0,06), co wskazuje na podobne punkty wyjścia. Jednakże po zakończeniu protokołu chemioterapii grupa PTX wykazała znacznie lepszą jakość życia związaną z neurotoksycznością w porównaniu z grupą kontrolną, p < 0,001.

Równie interesujące były wyniki dotyczące mucositis. Stwierdzono statystycznie istotną różnicę w częstości występowania mucositis między badanymi grupami w całym schemacie chemioterapii (50,0% w grupie PTX vs. 75,9% w grupie kontrolnej, p = 0,01). Bezwzględna redukcja ryzyka mucositis wynosiła 25,9% (95% CI: 43,7%–8,2%), co odpowiada NNT równemu 4. Ryzyko względne wynosiło 0,66 (95% CI: 0,48–0,90).

Grupa PTX wykazała znacząco zmniejszoną częstość występowania mucositis stopnia 2 lub wyższego w porównaniu z grupą kontrolną zarówno w fazie AC, jak i w fazie taksanów (p = 0,01 i p = 0,04, odpowiednio). Jakość życia związana ze zdrowiem jamy ustnej, mierzona za pomocą skali OHIP-14, była porównywalna między grupami na początku badania (p = 0,15). Jednakże pod koniec leczenia pacjentki w grupie PTX zgłaszały znacznie lepszą jakość życia związaną ze zdrowiem jamy ustnej (p < 0,01).

Ten ochronny efekt PTX w stosunku do mucositis może być przypisany zdolności do redukcji reaktywnych form tlenu, które powodują uszkodzenia DNA i późniejszą śmierć komórek nabłonkowych w błonie śluzowej jamy ustnej. “Oprócz działania antyoksydacyjnego, pentoksyfilina wykazuje również właściwości przeciwzapalne i ochronne dla błony śluzowej, co może przyczyniać się do zmniejszenia nasilenia i częstości występowania mucositis u pacjentek otrzymujących chemioterapię” – sugerują badacze.

Po zakończeniu leczenia neoadjuwantowego schematem AC, frakcja wyrzutowa wynosiła 66,5% w grupie PTX i 66,0% w grupie kontrolnej (p = 0,33). U żadnej z uczestniczek nie wystąpił spadek LVEF spełniający zdefiniowany wcześniej próg klinicznie istotnej kardiotoksyczności. Potencjalne działanie kardioprotekcyjne PTX obserwowane w badaniach przedklinicznych nie zostało więc potwierdzone w warunkach klinicznych tego badania.

W zakresie bezpieczeństwa i działań niepożądanych, anemia stopnia 2 lub wyższego wystąpiła u 11,5% grupy PTX, w porównaniu z 24,1% grupy kontrolnej; jednak różnica nie była istotna (p = 0,09). Podobnie, częstość występowania neutropenii i neutropenii z gorączką była podobna między badanymi grupami (p = 0,73, 0,56, odpowiednio). W trakcie cykli leczenia u dwóch pacjentek w grupie PTX wystąpił wzrost poziomu kreatyniny w surowicy stopnia 2. Jednak nie odnotowano tego w grupie kontrolnej, a różnica nie była istotna (p = 0,15). Nie stwierdzono również istotnego wzrostu poziomów wszystkich markerów wątrobowych, w tym poziomów bilirubiny, AST i ALT (p = 0,98, 0,76, 0,63, odpowiednio).

Co mówią wnioski badania?

Wyniki tego badania wskazują, że PTX nie przyczynia się do toksyczności nerkowej, gdy jest podawany jednocześnie z chemioterapią. Porównanie pacjentek, u których wystąpił wzrost kreatyniny w surowicy stopnia 2, wykazało podobną częstość występowania między dwiema grupami, z 2 pacjentkami (3,8%) w grupie PTX i żadną (0,0%) w grupie kontrolnej (p = 0,15). Wynik ten sugeruje, że podawanie PTX nie pogorszyło dysfunkcji nerek w badanej populacji.

Mechanizm działania PTX w łagodzeniu neuropatii indukowanej paklitakselem może być związany z jego zdolnością do redukcji cytokin zapalnych, takich jak TNF-α i IL-1β, w zwojach korzeni grzbietowych. Wcześniejsze badania przedkliniczne wykazały, że PTX łagodzi mechaniczną allodynię wywołaną paklitakselem w modelu szczurzym poprzez zmniejszenie tych cytokin zapalnych. Podobne wyniki przypisano innemu badaniu klinicznemu, które oceniało zdolność zapobiegawczą PTX przeciwko rozwojowi neuropatii obwodowej u pacjentek stosujących cotygodniowy schemat paklitakselem.

Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi badaniami badającymi neuroprotekcyjne efekty różnych inhibitorów fosfodiesterazy. Ibudilast, inhibitor fosfodiesterazy 4, wykazał zdolność do łagodzenia neuropatii obwodowej wywołanej paklitakselem w modelach mysich poprzez przywracanie homeostazy wewnątrzkomórkowego wapnia w neuronach czuciowych. Osiąga się to poprzez łagodzenie zakłóceń wywołanych paklitakselem w neuronalnym czujniku wapnia 1, zachowując tym samym integralność sygnalizacji wapniowej. Podobnie, cylostazol, inhibitor fosfodiesterazy-3, wykazał działanie ochronne w warunkach przedklinicznych poprzez promowanie różnicowania komórek Schwanna za pośrednictwem szlaku sygnałowego cAMP/Epac, zapobiegając tym samym dedyferencjacji i demielinizacji wywołanej paklitakselem.

Jakie wnioski można wyciągnąć z tego badania? Dodanie pentoksyfiliny do schematów chemioterapii neoadjuwantowej, takich jak AC/Taksan, wydaje się obiecujące w zmniejszaniu częstości występowania neuropatii obwodowej stopnia 2 lub wyższego wywołanej chemioterapią oraz zmniejszaniu występowania mucositis stopnia 2 lub wyższego, bez powodowania dodatkowych działań niepożądanych u pacjentek z rakiem piersi.

Badanie to jest pierwszym, które badało potencjalny wpływ PTX na różne toksyczności doświadczane w całym protokole chemioterapii neoadjuwantowej u pacjentek z rakiem piersi. Niemniej jednak należy uznać kilka ograniczeń. Po pierwsze, wielkość próby była stosunkowo mała, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników. Zauważalnie, podczas gdy badanie miało odpowiednią moc dla głównego punktu końcowego neuropatii obwodowej, mogło być niedostatecznie zasilone do wykrycia różnic w drugorzędowych punktach końcowych, w tym kardiotoksyczności i efektach hematologicznych.

Po drugie, badanie przeprowadzono w otwartym projekcie, co może wprowadzać ryzyko błędu wykrycia wydajności i wyników. Dodatkowo, badanie nie miało ukrytej alokacji, co potencjalnie prowadzi do błędu selekcji. Po trzecie, badanie to badało wyłącznie ostrą neuropatię obwodową po chemioterapii. Dlatego potrzebne są dalsze badania w celu oceny potencjalnych efektów PTX w przewlekłej neuropatii.

Pomimo tych ograniczeń, wyniki badania są zachęcające i sugerują, że pentoksyfilina może być wartościowym dodatkiem do standardowych schematów chemioterapii u pacjentek z rakiem piersi, potencjalnie poprawiając jakość życia i tolerancję leczenia. W podsumowaniu, dodanie pentoksyfiliny do schematów chemioterapii neoadjuwantowej, takich jak AC/Taksan, pokazuje obiecujące wyniki w zmniejszaniu częstości występowania neuropatii obwodowej stopnia 2 lub wyższego wywołanej chemioterapią i zmniejszaniu występowania mucositis stopnia 2 lub wyższego bez powodowania dodatkowych działań niepożądanych u pacjentek z rakiem piersi.

Podsumowanie

Randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone w Egipcie wykazało, że pentoksyfilina (PTX) jako dodatek do standardowej chemioterapii neoadjuwantowej może znacząco zmniejszać toksyczność leczenia u pacjentek z rakiem piersi. W badaniu wzięło udział 106 pacjentek otrzymujących schemat doksorubicyna-cyklofosfamid, a następnie taksan (AC/T), z których połowa otrzymywała dodatkowo PTX w dawce 400 mg trzy razy dziennie. Głównym punktem końcowym była ocena częstości występowania neuropatii obwodowej stopnia 2 lub wyższego, mierzonej według kryteriów NCI-CTCAE. Wyniki pokazały istotną statystycznie redukcję częstości występowania neuropatii obwodowej w grupie PTX w porównaniu z grupą kontrolną (75% vs. 90,7%), co odpowiada bezwzględnej redukcji ryzyka o 15,7% i liczbie pacjentek wymagających leczenia (NNT) równej 6. Efekt ochronny PTX był szczególnie widoczny podczas fazy leczenia taksanami. Równie obiecujące były wyniki dotyczące zapalenia błon śluzowych – częstość występowania mucositis stopnia 2 lub wyższego była znacząco niższa w grupie PTX (50% vs. 75,9%), z bezwzględną redukcją ryzyka wynoszącą 25,9% i NNT równym 4. Pacjentki otrzymujące PTX zgłaszały również lepszą jakość życia związaną zarówno z neurotoksycznością, jak i zdrowiem jamy ustnej. Mechanizm działania PTX prawdopodobnie wiąże się z jego właściwościami przeciwzapalnymi, antyoksydacyjnymi i zdolnością do redukcji cytokin zapalnych takich jak TNF-α i IL-1β. Nie potwierdzono natomiast efektu kardioprotekcyjnego PTX obserwowanego wcześniej w badaniach przedklinicznych – frakcja wyrzutowa lewej komory pozostała podobna w obu grupach, a u żadnej pacjentki nie wystąpiła klinicznie istotna kardiotoksyczność. Profil bezpieczeństwa PTX był korzystny, bez istotnego wzrostu toksyczności hematologicznej, nerkowej czy wątrobowej. Badanie miało jednak ograniczenia, w tym stosunkowo małą wielkość próby, otwarty projekt bez ukrytej alokacji oraz brak oceny przewlekłej neuropatii. Pomimo tych ograniczeń, wyniki sugerują, że pentoksyfilina może być wartościowym, bezpiecznym i dostępnym dodatkiem do standardowych schematów chemioterapii neoadjuwantowej, potencjalnie poprawiając tolerancję leczenia i jakość życia pacjentek z rakiem piersi poprzez zmniejszenie częstości i nasilenia neuropatii obwodowej oraz zapalenia błon śluzowych.