Pentoksyfilina a ryzyko retinopatii cukrzycowej – nowe dowody naukowe

Czy pentoksyfilina może wpłynąć na zdrowie oczu pacjentów?

Pentoksyfilina może zwiększać ryzyko retinopatii cukrzycowej u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą

Retinopatia cukrzycowa (DR) stanowi główną przyczynę utraty wzroku wśród osób w wieku produkcyjnym, a jej występowanie rośnie wraz z globalnym wzrostem zachorowań na cukrzycę. Przewlekła hiperglikemia sprzyja wydzielaniu cytokin zapalnych, co prowadzi do niedotlenienia tkanki siatkówki. Choć pentoksyfilina, pochodna ksantyny stosowana w chorobach naczyniowych, teoretycznie mogłaby przynieść korzyści pacjentom z DR poprzez poprawę przepływu krwi w naczyniach włosowatych, nowe badanie sugeruje, że jej stosowanie może faktycznie zwiększać ryzyko rozwoju i progresji retinopatii cukrzycowej.

Jakie dowody naukowe potwierdzają ryzyko dla siatkówki?

Naukowcy z Tajwanu przeprowadzili obszerne retrospektywne badanie kohortowe wykorzystując dane z Chang Gung Research Database (CGRD) – największej wieloinstytucjonalnej bazy danych w kraju, obejmującej ponad 1,3 miliona pacjentów. Badanie objęło osoby z przewlekłą chorobą nerek (CKD) i cukrzycą (DM) diagnozowane między 2003 a 2019 rokiem, podzielone na dwie grupy: pacjentów bez wstępnej retinopatii cukrzycowej (56 439 osób) oraz pacjentów z już istniejącą DR (5 039 osób). Diagnozę CKD postawiono na podstawie dwóch kolejnych wyników szacowanej filtracji kłębuszkowej (eGFR) poniżej 60 mL/min/1,73 m² w odstępie 90 dni. Obecność cukrzycy potwierdzano poziomem HbA1c powyżej 7% lub przepisaniem leków przeciwcukrzycowych.

Zastosowano nowatorski model analizy czasowo-zależnej, w którym każdy rok kalendarzowy podzielono na cztery jednostki trzymiesięczne, aktualizując w każdym okresie informacje o stosowaniu pentoksyfiliny oraz innych zmiennych. “Ten model pozwolił nam na precyzyjne określenie wpływu pentoksyfiliny, uwzględniając zmienność w jej przepisywaniu w czasie” – wyjaśniają autorzy badania.

Czy wyniki badań wymuszają zmianę podejścia terapeutycznego?

Wyniki były zaskakujące i potencjalnie niepokojące. W grupie pacjentów bez wstępnej DR, ekspozycja na pentoksyfilinę wiązała się ze znacząco podwyższonym ryzykiem rozwoju jakiegokolwiek stopnia retinopatii cukrzycowej (skorygowany współczynnik ryzyka [aHR] = 1,24), zarówno w postaci nieproliferacyjnej (aHR = 1,26), jak i proliferacyjnej (aHR = 1,22). Dodatkowo, zaobserwowano zwiększone ryzyko powikłań związanych z DR (aHR = 1,24) oraz interwencji szklistkowo-siatkówkowych (aHR = 1,25). Podczas okresu obserwacji, który wynosił średnio 5,0 ± 4,1 lat, 8112 pacjentów (14,4%) otrzymało co najmniej jedną receptę na pentoksyfilinę, a średni czas stosowania wynosił 2,16 roku.

Podobnie, w grupie pacjentów z już istniejącą retinopatią cukrzycową, stosowanie pentoksyfiliny wiązało się z podwyższonym ryzykiem powikłań DR (aHR = 1,29) oraz konieczności interwencji chirurgicznych (aHR = 1,37). W tej grupie, podczas średniego okresu obserwacji wynoszącego 5,8 ± 4,3 lat, 978 pacjentów (19,4%) otrzymało co najmniej jedną receptę na pentoksyfilinę, a średni czas stosowania wynosił 2,27 roku. Co ciekawe, wyniki były generalnie spójne w różnych podgrupach pacjentów, choć efekt na powikłania DR był mniej wyraźny u pacjentów stosujących insulinę lub z wyższym poziomem HbA1c.

Czy korzyści systemowe równoważą zagrożenia dla wzroku?

Paradoksalnie, mimo niekorzystnego wpływu na retinopatię, pentoksyfilina wykazała korzystne działanie systemowe. W obu grupach jej stosowanie wiązało się ze znacząco zmniejszonym ryzykiem śmiertelności ogólnej (aHR = 0,57 w grupie bez DR i aHR = 0,74 w grupie z DR). W grupie bez wstępnej DR zaobserwowano również obniżone ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) (aHR = 0,87).

Jaki mechanizm może stać za zwiększonym ryzykiem retinopatii? Autorzy sugerują, że choć pentoksyfilina zwiększa elastyczność erytrocytów, promuje migrację leukocytów, hamuje agregację płytek krwi i zmniejsza lepkość osocza – co teoretycznie powinno przynosić korzyści – to nadmierny wzrost przepływu kapilarnego może prowadzić do pogorszenia niedokrwienia i indukcji neowaskularyzacji. “Nadmierne przekrwienie może nasilać niedokrwienie i indukować neowaskularyzację po terapii pentoksyfiliną” – piszą badacze. “Dodatkowo, obrzęk siatkówki lub krwotok mogą wynikać z nadmiernego przekrwienia związanego z rozwojem i progresją DR”.

Jak badania wpływają na codzienną praktykę kliniczną?

Warto zauważyć, że większość wcześniejszych badań dotyczących pentoksyfiliny i DR skupiała się jedynie na jej wpływie na hemodynamikę oczną. Badania te, często o małej liczebności, wykazywały pozytywny wpływ na przepływ krwi w naczyniach siatkówki. Na przykład, w serii przypadków obejmującej czterech pacjentów z nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową, zaobserwowano znaczący wzrost pulsacyjnego przepływu krwi w naczyniówce po 9 miesiącach terapii pentoksyfiliną. Jednak żadne z tych badań nie oceniało bezpośrednio wpływu leku na rozwój i progresję retinopatii cukrzycowej.

Czy zatem należy unikać pentoksyfiliny u pacjentów z cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek? Autorzy podkreślają, że klinicyści muszą starannie wyważyć korzyści i zagrożenia związane z jej stosowaniem. Z jednej strony lek ten może zmniejszać śmiertelność ogólną i potencjalnie ryzyko sercowo-naczyniowe, z drugiej – zwiększać ryzyko powikłań okulistycznych.

Jakie są praktyczne implikacje tych wyników dla codziennej praktyki klinicznej? Przede wszystkim pacjenci z CKD i DM otrzymujący pentoksyfilinę powinni być regularnie poddawani badaniom okulistycznym w celu wczesnego wykrycia ewentualnych zmian siatkówkowych. Konieczna jest również indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka retinopatii.

Jakie są mocne strony i ograniczenia tego badania?

Badanie to ma kilka mocnych stron. Po pierwsze, zastosowano analizę czasowo-zależną, która pozwoliła precyzyjnie określić częstość występowania DR, a projekt samokontroli przyczynił się do zmniejszenia błędu zmiennych towarzyszących. Po drugie, wykorzystanie dużej bazy danych umożliwiło wykrycie zdarzeń o niskiej częstości występowania, a włączenie danych z rzeczywistej praktyki klinicznej zwiększyło wiarygodność wniosków. Po trzecie, średni okres obserwacji wynosił około 5 lat, co było wystarczające, aby DR mogła przebiegać zgodnie z naturalnym przebiegiem choroby.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter oraz brak możliwości całkowitego wyeliminowania czynników zakłócających. Dane spoza bazy CGRD nie mogły być gromadzone, co mogło prowadzić do niedoszacowania częstości występowania wyników. Ponadto, informacje o przestrzeganiu zaleceń dotyczących przyjmowania leków nie były dostępne w bazie danych, co mogło prowadzić do błędnej klasyfikacji ekspozycji na pentoksyfilinę. Nie wyjaśniono również dokładnego mechanizmu, w jaki pentoksyfilina wpływa na rozwój retinopatii cukrzycowej. Czy wpływ leku zależy od dawki? Czy istnieją podgrupy pacjentów szczególnie narażone na to powikłanie? Te pytania wymagają dalszych badań.

Czy wyniki badania zmotywują do holistycznej oceny pacjentów?

Niemniej jednak, wyniki tego badania stanowią ważne ostrzeżenie i przypominają o konieczności holistycznego podejścia do pacjentów z wielochorobowością. W przypadku chorych z cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek, korzyści z leczenia jednego schorzenia muszą być zawsze rozpatrywane w kontekście potencjalnego wpływu na inne układy i narządy.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Tajwanie na dużej grupie pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą wykazało, że stosowanie pentoksyfiliny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju i progresji retinopatii cukrzycowej. W grupie pacjentów bez wstępnej retinopatii zaobserwowano podwyższone ryzyko rozwoju choroby, a u osób z już istniejącą retinopatią – zwiększone ryzyko powikłań i konieczności interwencji chirurgicznych. Jednocześnie pentoksyfilina wykazała korzystne działanie systemowe, zmniejszając ryzyko śmiertelności ogólnej w obu grupach. Mechanizm niekorzystnego wpływu na siatkówkę może być związany z nadmiernym wzrostem przepływu kapilarnego, prowadzącym do pogorszenia niedokrwienia i indukcji neowaskularyzacji. Wyniki badania podkreślają konieczność regularnych badań okulistycznych u pacjentów przyjmujących pentoksyfilinę oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.