Endometrioza a ryzyko chorób sercowo-naczyniowych – nowe spojrzenie

Czy endometrioza zwiastuje zagrożenie sercowo-naczyniowe?

Endometrioza to przewlekła choroba dotykająca blisko 10% kobiet w wieku rozrodczym na całym świecie, charakteryzująca się występowaniem tkanki endometrialnej poza jamą macicy. Jednym z mniej poznanych aspektów tej choroby jest jej związek z podkliniczną miażdżycą i zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych (CVD). Najnowsze badania wskazują, że zarówno endometrioza, jak i blaszki miażdżycowe dzielą podobne mechanizmy biologiczne, w tym przewlekły stan zapalny, co może tłumaczyć zwiększone ryzyko CVD u kobiet z endometriozą.

Dyslipidemia, definiowana jako podwyższony poziom trójglicerydów (TG), cholesterolu całkowitego (TC) lub obniżony poziom lipoprotein wysokiej gęstości (HDL), przyczynia się do rozwoju miażdżycy i jest obserwowana u pacjentek z endometriozą. Badania wykazały, że kobiety cierpiące na endometriozę mają znacząco niższe poziomy HDL-C oraz wyższe poziomy TG, TC i cholesterolu lipoprotein niskiej gęstości (LDL-C) w porównaniu do grupy kontrolnej. Szczególnie niepokojące są podwyższone poziomy LDL, które w obecności stanu zapalnego i wysokiego stresu oksydacyjnego ulegają utlenieniu, uszkadzając śródbłonek naczyń i prowadząc do gromadzenia się komórek zapalnych.

Wysokoczuły białko C-reaktywne (hs-CRP) jest uznanym markerem stanu zapalnego i czynnikiem predykcyjnym ryzyka CVD. Jako czuły biomarker przewlekłego stanu zapalnego może wskazywać na subkliniczne zapalenie w surowicy kobiet z endometriozą i potencjalnie reprezentować początek miażdżycy.

Jakie strategie łączą terapię PTX z aktywnością fizyczną?

Wśród leków stosowanych w leczeniu endometriozy znajduje się pentoksyfilina (PTX) – pochodna metyloksantyny i nieselektywny inhibitor fosfodiesterazy (PDE) o właściwościach przeciwzapalnych. Badania kliniczne wykazały, że PTX może opóźniać progresję miażdżycy i zmniejszać prawdopodobieństwo zdarzeń sercowo-naczyniowych, szczególnie poprzez regulację odpowiedzi zapalnej organizmu. PTX może hamować produkcję CRP jako markera stanu zapalnego zarówno in vitro, jak i in vivo. Wpływ PTX na endometriozę i powiązane schorzenia pozostaje jednak tematem dyskusji, co sugeruje, że dodatkowe leczenie uzupełniające, takie jak trening fizyczny, może być pomocne w procesie terapeutycznym.

Regularne ćwiczenia fizyczne są znanym czynnikiem zmniejszającym ryzyko sercowo-naczyniowe i poprawiającym profil lipidowy. Trening aerobowy o umiarkowanej intensywności ciągłej (MICT) zwiększa metabolizm lipidów we krwi poprzez podwyższenie stężenia lipazy lipoproteinowej (LPL), przyspieszając transfer lipidów do komórek i obniżając poziom TG w surowicy. Z kolei trening interwałowy o wysokiej intensywności (HIIT) zyskał popularność ze względu na swoją skuteczność w redukcji czynników ryzyka chorób kardiometabolicznych, a niektóre badania sugerują, że może być bardziej efektywny niż MICT w podnoszeniu poziomów HDL-C i obniżaniu TG.

“Różne rodzaje i intensywności treningu aerobowego są dostępne, a badania sugerują, że trening ciągły o umiarkowanej intensywności (MICT) może być stosowany do zmniejszenia stanu zapalnego” – piszą autorzy badania. Jednak wyniki dotyczące porównania skuteczności HIIT i MICT w redukcji czynników ryzyka CVD są niejednoznaczne.

Aktywność fizyczna została zaproponowana jako metoda leczenia lub zapobiegania endometriozie jako chorobie zapalnej. Badania sugerują, że osoby z zaburzeniami metabolicznymi, które angażują się w HIIT, mogą doświadczać mniejszego stanu zapalnego. HIIT może kontrolować lub zmniejszać czynniki zapalne przy długoterminowym stosowaniu, podczas gdy krótkoterminowy HIIT może wywoływać różne efekty i zwiększać stan zapalny. Według przeglądów systematycznych, HIIT może zmniejszać biomarkery zapalne, takie jak CRP.

Jak przebiegała indukcja endometriozy i trening?

Dostępne wyniki dotyczące interakcji treningu fizycznego i PTX wskazują, że konie leczone PTX miały większy spadek wartości Po2 i mniejszy wzrost stężenia mleczanu w osoczu podczas ćwiczeń na bieżni. Podawanie PTX poprawiło również odkształcalność krwinek czerwonych i wydajność ćwiczeń u koni. Pozytywne efekty podawania PTX zaobserwowano również na przewodnictwo naczyniowe i funkcję lewej komory serca podczas submaksymalnych ćwiczeń na bieżni u szczurów z przewlekłą niewydolnością serca. Sugeruje to, że podawanie PTX może zmniejszać iNOS i systemową odpowiedź zapalną, co zwiększa lokalną wazodilatację pośredniczoną przez NO poprzez zwiększoną ekspresję i funkcję eNOS.

Celem niniejszego badania było porównanie wpływu HIIT, MICT i PTX, stosowanych indywidualnie i w kombinacji, na profil lipidowy i marker zapalny hs-CRP u szczurów z endometriozą. Naukowcy postawili hipotezę, że HIIT będzie bardziej skuteczny niż MICT w poprawie profilu lipidowego i redukcji czynników zapalnych, a dodatkowe korzyści zostaną zaobserwowane przy połączeniu z PTX.

W badaniu wykorzystano 63 samice szczurów Sprague-Dawley, u których chirurgicznie indukowano endometriozę. Zwierzęta podzielono na grupy: zdrową kontrolną (HC), kontrolną z endometriozą, MICT, PTX, MICT+PTX, HIIT i HIIT+PTX. Protokoły treningowe obejmowały 8 tygodni ćwiczeń, 5 dni w tygodniu, z progresywnym zwiększaniem intensywności. PTX podawano w dawce 100 mg/kg/dzień doustnie.

Endometriozę indukowano chirurgicznie metodą opisaną przez Vernona i Wilsona z niewielkimi modyfikacjami. Szczury znieczulano chlorowodorkiem ketaminy i ksylazyną, a następnie otwierano brzuch nacięciem środkowym. Usuwano lewy róg macicy, wykonywano nacięcie podłużne i pobierano cztery okrągłe kawałki dystalnej tkanki macicy. Dwa implanty przyszywano po lewej stronie jamy otrzewnowej w obszarach widocznego unaczynienia, z powierzchnią endometrialną skierowaną w stronę otrzewnej. Sześć tygodni po zabiegu przeprowadzano kontrolną laparotomię, aby potwierdzić skuteczną indukcję endometriozy.

Protokoły treningowe rozpoczynano 48 godzin po teście maksymalnego biegu. Uczestnicy trenowali 5 dni w tygodniu przez 8 tygodni na zmotoryzowanej bieżni z nachyleniem 10°. Intensywność treningu modyfikowano na podstawie wyników testu maksymalnej wydolności. Każda grupa wykonywała 5-minutową rozgrzewkę z prędkością 10 m na minutę, a następnie 5-minutowe wyciszenie.

Czy PTX i HIIT poprawiają profil lipidowy i redukują stan zapalny?

Wyniki badania wykazały, że indukcja endometriozy zwiększyła czynniki dyslipidemii (TC, TG, LDL-C, wskaźnik LDL-C/HDL-C) i obniżyła HDL-C w grupie kontrolnej z endometriozą w porównaniu do grupy zdrowej. Podawanie PTX doprowadziło do znaczącego spadku poziomu TC (47,28%) oraz nieistotnego statystycznie spadku TG (11,65%), LDL-C (5,5%) i wskaźnika LDL-C/HDL-C (35,66%), a także nieznacznego wzrostu HDL-C (7,48%) w porównaniu do grupy kontrolnej z endometriozą.

Co istotne, kombinacja HIIT i PTX (HIIT+D) wykazała najlepsze rezultaty, prowadząc do znaczącego spadku TC (40,17%), TG (45,86%) i poziomu hs-CRP (39,14%) w porównaniu do grupy kontrolnej. Chociaż same treningi MICT i HIIT spowodowały nieistotny statystycznie spadek hs-CRP (odpowiednio 4,78% i 25,06%), efekt był wyraźnie silniejszy w grupie HIIT.

W odniesieniu do poziomów hs-CRP, endometrioza była związana ze wzrostem tego markera zapalnego w grupie kontrolnej w porównaniu do grupy zdrowej. Kombinacja HIIT i PTX znacząco zmniejszyła poziomy hs-CRP, podczas gdy inne interwencje – takie jak HIIT, MICT w połączeniu z PTX, sam PTX i MICT – nie wykazały istotnych efektów w porównaniu do grupy kontrolnej.

Czy wyniki badania zmieniają perspektywę leczenia endometriozy?

Jak zauważają badacze: “Dokładne mechanizmy, dzięki którym trening fizyczny poprawia profil lipidowy, nie są jeszcze znane. Wykazano, że ćwiczenia zwiększają zdolność mięśni szkieletowych do wykorzystywania tłuszczów zamiast glikogenu, co obniża poziom lipidów”. Ćwiczenia wydają się być związane z podwyższonymi poziomami LCAT, enzymu ułatwiającego transfer estrów z cholesterolu HDL. Po treningu fizycznym zgłaszano wyższe poziomy LCAT.

Wśród innych mechanizmów, wpływ aktywności fizycznej na zmianę profilu lipidowego to zwiększenie ekspresji genów transporterów wiążących ABCA1, co powoduje aktywację odwrotnego transportera cholesterolu, tworzenie HDL i ochronę przed miażdżycą. Główną funkcją LPL jest wiązanie się z śródbłonkiem włośniczkowym większości tkanek w celu metabolizowania TG w układzie krążenia. Proces ten generuje wolne kwasy tłuszczowe, które są następnie absorbowane przez tkanki obwodowe.

Czy wyniki tego badania mogą zmienić podejście do leczenia endometriozy i prewencji chorób sercowo-naczyniowych u pacjentek z tą chorobą? Badanie sugeruje, że PTX i HIIT mogą wywoływać synergistyczne efekty poprzez wspólne mechanizmy, takie jak hamujący wpływ na fosfodiesterazy, podwyższony cAMP, zwiększona aktywność LPL i zmniejszony iNOS, co prowadzi do zmniejszenia stanu zapalnego systemowego oraz hamujący wpływ na komórki immunologiczne i zapalne, w tym komórki śródbłonka.

Czy kompleksowe podejście zwiększa skuteczność leczenia?

Autorzy badania podkreślają, że połączenie treningu HIIT z terapią PTX może przynieść największe korzyści w zapobieganiu miażdżycy u pacjentek z endometriozą. Jednocześnie zaznaczają ograniczenia badania, w tym brak oceny wpływu ćwiczeń i PTX na czynniki ryzyka sercowego w zdrowych grupach, niewielką wielkość próby oraz brak wystarczających informacji o stadium choroby w próbce zwierzęcej.

Wcześniejsza publikacja z tego badania wykazała, że leczenie PTX, MICT+PTX, HIIT i HIIT+PTX znacząco zmniejszyło objętość zmian endometriotycznych w porównaniu do grupy kontrolnej. W grupach leczonych objętość zmian nie różniła się istotnie między grupami PTX, MICT+PTX i HIIT, ale wszystkie te grupy wykazały znaczne zmniejszenie objętości zmian w porównaniu do grupy MICT. Co istotne, grupa HIIT+PTX wykazała najbardziej znaczący spadek objętości zmian w porównaniu do wszystkich innych grup.

Badanie to jest pierwszym, które oceniło wpływ oddzielnego i łączonego stosowania PTX z MICT i HIIT jako terapeutycznych interwencji przeciwzapalnych na status zapalenia systemowego i profil lipidowy w modelu szczurzej endometriozy. Wyniki sugerują, że zastosowanie HIIT+PTX i samego PTX wywołuje korzystne efekty w redukcji stanu zapalnego i poprawie profilu lipidowego, co może zmniejszyć prawdopodobieństwo chorób sercowo-naczyniowych u pacjentek z endometriozą.

Wnioski z badania podkreślają, że HIIT wzmacnia korzyści PTX w zapobieganiu miażdżycy w endometriozie, co wskazuje na ich potencjalne korzyści terapeutyczne w tym kontekście. Przyszłe badania powinny uwzględnić inne metody treningu w połączeniu z PTX oraz dłuższe okresy treningu i przyjmowania leków, aby lepiej zrozumieć długoterminowe korzyści tych interwencji.

Podsumowanie

Badania wykazały istotny związek między endometriozą a zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, głównie poprzez zaburzenia lipidowe i przewlekły stan zapalny. Pentoksyfilina (PTX) w połączeniu z treningiem interwałowym o wysokiej intensywności (HIIT) okazała się najbardziej skuteczną metodą w redukcji czynników ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentek z endometriozą. Kombinacja HIIT i PTX doprowadziła do znaczącego spadku poziomu cholesterolu całkowitego (40,17%), trójglicerydów (45,86%) oraz markera zapalnego hs-CRP (39,14%). Badanie wykazało również, że sama PTX skutecznie obniża poziom cholesterolu całkowitego (47,28%), podczas gdy HIIT wzmacnia jej działanie przeciwzapalne. Te wyniki sugerują, że kompleksowe podejście łączące farmakoterapię z odpowiednio dobranym treningiem może być najbardziej efektywną strategią w zapobieganiu powikłaniom sercowo-naczyniowym u pacjentek z endometriozą.